17 октября 2008 года

Ученые выясняют действие нового класса антибиотиков

(Соединения могут оказаться эффективными при лечении лекарственно-устойчивого туберкулеза)

Пациент с туберкулезом ждет лечения в Нью-Дели. Ежедневно в Индии от этого заболевания умирают 1000 человек.

Вашингтон. Ученые обнаружили, как несколько новых соединений атакуют бактерии, проложив путь к разработке методов лечения стойкого к антибиотикам туберкулеза. Об этом сообщается в научной работе опубликованной 17 октября в журнале "Селл".

Более 2 млрд. человек инфицированы бактериями, вызывающими туберкулез, от которого ежегодно умирают, по оценке Всемирной организации здравоохранения, 1,5 млн. человек. Инфекцию можно вылечить шестимесячным курсом антибиотиков, но на пути лечения появилась серьезная преграда - вирус лекарственно-устойчивого туберкулеза.

В новом исследовании основное внимание уделено трем соединениям - миксопиронину,  кораллопиронину и рипостатину. Показано, что они атакуют другие участки бактерий по сравнению с антибиотиками, которые используются для лечения инфекции в настоящее время. Бактерии еще не выработали способов защиты от этого уникального атакующего механизма, так что эти соединения становятся кандидатами в борьбе с лекарственно-устойчивым туберкулезом.

"Шесть десятилетий антибиотики были нашей опорой в борьбе с бактериальными инфекционными заболеваниями, - рассказал ведущий автор исследовательской работы Ричард Эбрайт, профессор факультета химии в университете Ратджерса в Нью-Джерси. - Теперь эта опора рушится. Срочно необходимы новые антибиотические соединения и практические новые мишени".

Научную работу совместно выполнили американские и индийские ученые, работающие в университете Раджерса, и исследователи и Центра имени Гельмгольца по изучению инфекционных заболеваний в Брауншвейге (Германия).

ПРЕОДОЛЕНИЕ СТОЙКОСТИ К АНТИБИОТИКАМ

Боевой афоризм - если твой меч станет лучше, у противника появится более надежный щит - относится и к войне ученых с болезнетворными бактериями. Новые антибиотики поначалу могут быть эффективными, но неизбежно возникают разновидности бактерий, устойчивые к определенному антибиотику.

Скорость формирования устойчивости зависит от того, насколько ответственно проводится лечение. Например, комплексная терапия - одновременное лечение несколькими соединениями, атакующими различные целевые зоны, - снижает темпы образования стойких штаммов, рассказал Элбрайт America.gov.

Одно из передовых противотуберкулезных веществ - рифампицин (другое название - рифампин) - прикрепляется к основному бактериальному белку, называемому РНК-полимеразой (РНКП), и не дает ему функционировать, убивая бактерию. Рифампицин особенно эффективен, поскольку он убивает медленно и быстро растущие варианты туберкулеза.

Бактерия E. coli. Ученые стремятся победить стойкие к антибиотикам бактерии.

При устойчивом к рифампицину туберкулезе у бактерий начинаются мутации, которые не позволяют рифампицину соединяться с РНКП. Такие штаммы остаются инфекционными и вызывают заболевание, а к лечению они устойчивы.

Более 10 лет назад соавторы исследования Рольф Янсен и Герберт Иршик выделили антибиотики миксопиронин, кораллопиронин и рипостатин из почвенных микробов и показали, что они убивают бактерии туберкулеза, атакуя РНКП.

Подобным образом были выявлены сотни антибиотических соединений, но без понимания того, как эти вещества атакуют бактерии, почти невозможно выбрать, какое из них разрабатывать для использования при лечении инфекционных заболеваний.

УДАРЫ ПО БАКТЕРИАЛЬНЫМ БЕЛКАМ

РНКП по форме напоминает клешню краба. Клешня раскрывается и закрывается, чтобы захватить ДНК и сформировать РНК. Это первый этап в синтезе белков.

"Точно так же как у настоящей крабовой клешни, одна половинка остается неподвижной, а другая движется, открываясь и закрываясь, чтобы ДНК оставалась на месте, - рассказал Эбрайт. - Та половина клешни, которая движется, делает это, вращаясь на шарнире. Наши исследования показывают, что три антибиотика присоединяются к этому шарниру и забивают его".

"Это поразительный объект, - добавил Эдди Арнольд, один из руководителей исследования, имея в виду этот шарнир. - При разработке лекарств о таком можно только мечтать, потому что этот своеобразный карман может вмещать множество химических ингибиторов".

Рифампицин присоединяется не к тому же участку клешни, что миксопиронин. Этим и объясняется, почему туберкулезные штаммы, устойчивые к рифампицину, восприимчивы к миксопиронину.

Каждая клетка - и у бактерий, и у людей - нуждается в белках для своего функционирования и использует некую разновидность РНКП для их выработки. Конкретная часть шарнира клешни, где закрепляется миксопиронин, различается у людей и у бактерий. Это подразумевает, что миксопронин не повредит человеческую разновидность РНКП. Поскольку бактериальные РНКП похожи друг на друга, миксопиронин может быть эффективным против многих типов бактерий.

Теперь, когда исследователи понимают, как действует миксопронин, Эбрайт и его коллеги синтезируют более мощные производные миксопронина, которые потенциально могут использоваться при комплексной терапии лекарственно-устойчивого туберкулеза.

Уже выявлено 12 соединений, которые действуют сильнее, чем миксопиронин, и не токсичны для лабораторных животных. Еще десятки предстоит охарактеризовать. По оценке Эбрайта, потребуется примерно два года, чтобы определить наиболее эффективное соединение. Если это произойдет, через пять лет можно будет начать клинические испытания.

Дополнительную информацию об усилиях США по борьбе с туберкулезом можно найти в статье “США увеличивают ассигнования на борьбу против лекарственно-устойчивого туберкулеза”.